【探知】破解人类感知之谜

寒冷冬日，从火锅里夹起一块沾满辣油的涮羊肉送至口中，辛辣的滋味冲击着味蕾，带来令人愉悦的“痛觉”；左手轻轻牵起右手，我们能够清晰地感知指尖上的交触感；夜幕降临，纵使周围漆黑一片，我们仍能感知到自己的所在；每一次呼吸经过胸腔的气息、每一次心脏跳跃的律动、每一次拥抱时的温暖……这一切如同繁星般纷繁复杂的感受，细密地与我们的情感相连，在潜移默化中支持着生命的延续。感受疼痛、感知自我、感通世界，是我们最习以为常的能力。然而，这种能力究竟从何而来，又是如何发挥作用的，自古以来就是困扰人类的谜题。

针对这个感知谜题，美国加利福尼亚大学的生理学家戴维·朱利叶斯(David Julies)与加利福尼亚州拉霍亚斯克利普斯研究所的亚美尼亚裔美籍神经科学家阿尔登·帕塔普蒂安(Ardem Patapoutian) 给出了答案。瑞典当地时间2021年10月4日，瑞典皇家科学院宣布将2021年度诺贝尔生理学或医学奖颁发给朱利叶斯、帕塔普蒂安，以表彰他们发现了温度和触觉的感觉受体。

TRPV1(transient receptor potential vanilloid type 1，辣椒素受体)、TRPM8(transient receptor potential cation channel subfamily member 8，冷和薄荷醇受体)和PIEZO(希腊语“压力”)基因的突破性发现，使我们得以理解冷热以及机械力触发人体神经冲动的机制，进一步了解人体内许多生理过程和疾病的机理，在治疗慢性疼痛、呼吸系统疾病、神经系统疾病等方面具有极高的临床转化价值^[1]。

图 1 戴维·朱利叶斯(左)和阿尔登·帕塔普蒂安(右)

“2位获奖者指出，在我们理解感官与环境之间复杂的相互作用时，存在着关键的缺失环节。他们的发现通过解释感知冷热和机械力的分子基础，从而解开了大自然的一个秘密，这是我们感知及与内外环境互动的基础。这些突破性的成果推动了感知领域的研究浪潮，使得我们对神经系统如何感知冷热和机械刺激的理解迅速增加。”卡罗林斯卡学院诺贝尔委员会在其公告中表示^[2]。诺贝尔奖外展首席科学家亚当·史密斯(Adam Smith)在采访2位科学家时说道：“他们发现的压力感受器，将带我们进入目前未知的、与压力感应密切相关的方向和地方，这些发现为我们迫切需要的疼痛新疗法开辟了可能性，这是未来令人兴奋的事情之一。”^[3]

感知冷热和触觉的能力对于人类生存至关重要。17世纪哲学家勒内·笛卡尔(René Descartes) 设想出将皮肤的不同部分与大脑连接起来的线，通过这种方式，人们接触明火的脚会向大脑发送相应的机械信号。1944年，约瑟夫·厄兰格(Joseph Erlanger)和赫伯特·加瑟(Herbert Gasser)因发现对不同刺激做出反应的多种感觉神经纤维而获得当年的诺贝尔生理学或医学奖。从那时起，科学家们发现某些高度特异的神经细胞可以检测和传导不同类型的刺激，其存在使得人们具有感知周围环境细微变化的能力。

1969年，英国爱丁堡大学动物系的德里克·科森斯(Derek J Cosens)和奥布里·曼宁(Aubrey Manning)在黑腹果蝇上使用甲基磺酸乙酯(ethylmethane sulfonate，EMS)作为诱变剂，通过人工诱变的方式筛选到一个突变体，该品系存在异常的趋光性和视网膜电位^[5]。随后，美国加州大学伯克利分校杰拉尔德·鲁宾实验室的博士后克雷格·蒙特尔(Craig Montell)发现，异常特征是由于黑腹果蝇中某个类离子通道膜蛋白突变导致的。他们率先克隆了该基因，并将该蛋白命名为瞬时受体电位(transient receptor potential，TRP)通道^[6]。有趣的是，与果蝇不同，在哺乳动物中，以TRPV1为主要代表的TRP通道并不参与视觉感受，而是广泛参与了痛觉的产生与调节过程。2003年，彼得·阿格雷(Peter Agre)和罗德里克·麦金农(Roderick Mackinnon)因发现细胞膜水通道以及对离子通道结构和机理研究做出的开创性贡献而共同获得了诺贝尔化学奖^[7]，他们的工作使感知功能领域的物质基础研究向前迈出了关键一步。

然而，在朱利叶斯、帕塔普蒂安的发现之前，神经系统如何感知和解析环境对于人类来说仍存在一个悬而未解的难题：温度和机械刺激是如何在神经系统中转化为电脉冲的？

1955年，戴维·朱利叶斯出生于美国纽约布鲁克林区(Brooklyn)，在布莱顿海滩边长大。他的祖父母随着1900年代初的东欧移民潮来到美国，父亲是电气工程师，母亲是小学教师。重视教育的家族传统让他从小就知道持续学习和高等教育是人生计划的重要部分。

朱利叶斯就读的亚伯拉罕林肯高中拥有许多艺术和科学领域的杰出校友，包括《制片人》的编导梅尔·布鲁克斯(Mel Brooks)、1959年诺贝尔生理学或医学奖得主亚瑟·科恩伯格(Arthur Kornberg) 和1980年诺贝尔化学奖得主保罗·贝格(Paul Berg)等。就读期间，他与朋友们是纽约市大小剧院和格林威治村俱乐部的常客，艺术的滋养与科学精神的浸润使这段日子成为其生命中记忆最深刻的时光。在学术上，他遇到了影响他人生职业选择的物理老师赫伯·艾萨克森(Herb Isaacson)——一名退役的棒球运动员。在课堂上，艾萨克森向学生们展示如何利用数学和物理知识解决“相关”问题，例如通过受力分析和设计物理模型来确定棒球的运动轨迹。“艾萨克森先生是一个火球，他用想法而非事实来挑战我们的思维，并期待我们以热情参与作为回报。他让物理学变得有趣，让我坚信科学可以成为一生追逐的职业。”朱利叶斯回忆道^[8]。

1973年，朱利叶斯考入麻省理工学院。大三时，他结识了生物大分子研究领域的杰出人物之一亚历山大·里奇(Alexander Rich)，并加入了他的实验室。在这个他称之为“富有创意、随心所欲”的地方，朱利叶斯学习了如何使用化学修饰转移RNA来探测核糖体蛋白质合成过程中氨基酸的连接机制，由此迎来了自己科研能力的第一次升华。谈及这段经历时，他说道：“我意识到我是被内心的好奇心驱使着去解决问题的，我从工作中获得了极大的满足。同时，我还发表了我的第1篇论文，证明我可能会在这个行业取得成功”^[8]。

1977年大学毕业后，朱利叶斯进入加州大学伯克利分校杰里米·索纳(Jeremy Thorner)和兰迪·舍克曼(Randy Schekman)的实验室攻读研究生，研究酵母菌分泌α因子肽交配信息素的机理，这项工作最终发现了钙离子依赖性蛋白水解酶。在此期间，他意识到了分子遗传学和生物化学在探索动物生理学分子机制方面的协同作用。

在研究了肽激素的生物合成后，对信息素作用机制的关注使他对大脑中激素和神经递质的分子结构及生理作用产生了好奇。同时，受海湾地区生活经历的影响，他很想了解麦角胺(ergots)和相关致幻剂改变人类感觉和认知状态的机理，于是他开始着迷于神经药理学、天然产物和膜受体的研究，这些工作将他带入了分子神经生物学的新领域。为了探究这些问题，朱利叶斯于1984年加入了哥伦比亚大学理查德·阿克塞尔(Richard Axel)的实验室，在阿克塞尔的悉心指导下，他将目光投向了识别编码血清素受体的基因，并希望它能够阐明亚型受体多样性的遗传基础，帮助人们加深对神经精神疾病的了解。经过不懈努力，他最终从大鼠脑中克隆出5-HT1c/2c亚型(neurotransmitter 5-serotonin，血清素)，成功实现了这一目标^[9]。

1989年，朱利叶斯进入加州大学旧金山分校任助理教授，他的科研小组继续研究神经药理学和神经生理学上的基本问题。伴随着他在神经科学领域研究的不断积累，他开始追问自己“疼痛”在分子生理学上的具体成因。